La fibrosi epatica è una risposta di guarigione di danno epatico cronica caratterizzata da infiammazione progressiva e la deposizione di componenti della matrice extracellulare.

La condizione patologica della fibrosi epatica comporta secrezione di proteine della matrice extracellulare e la formazione di tessuto cicatriziale.

I principali regolatori coinvolti nella fibrogenesi epatica sono il fattore di crescita trasformante -ß1 (TGF) / SMAD e toll-like receptor 4 (TLR4) iniziati con mieloide differenziazione risposta primaria 88 gene (MyD88) / cellulari vie di segnalazione NF-?B.

Il danno epatico cronico aumenta nella matrice extracellulare (ECM) deposizione attivando le cellule stellate epatiche (CSE). Ciò si traduce in fibrosi epatica, che è una delle principali cause di mortalità nel mondo soprattutto a causa di infezione cronica da virus dell'epatite e l'obesità associata a malattia del fegato grasso.

La cirrosi si verifica nella fase finale della fibrosi epatica e si caratterizza per la distorsione della vascolarizzazione epatica e architettura che aumenta la probabilità di insufficienza epatica e cancro del fegato primario.

Allo stato attuale, non ci sono farmaci per gestire la fibrosi epatica; l'unico trattamento è il trapianto di tessuto. La gamma di attività biologiche offerte da prodotti naturali e erbe medicinali è aumentato interesse per il loro potenziale per il trattamento di fibrosi epatica.

Esaminiamo i prodotti naturali e farmaci a base di erbe che hanno dimostrato attività contro la fibrosi epatica attraverso diversi meccanismi d'azione, tra cui anti-epatite attività dei virus C e B, anti-infiammazione, l'inibizione della produzione di citochine e l'attivazione dei recettori nucleari, e dei radicali liberi.

PubMed e Google Scholar sono stati cercati i riferimenti prima della fine del 2014 con la seguente combinazione di parole chiave: fibrosi epatica e prodotti naturali; fibrosi epatica e la medicina a base di erbe; fibrosi epatica e la medicina cinese; fibrosi epatica e studi clinici; fibrosi epatica e meccanismo d'azione.

Patogenesi e di segnalazione molecolare percorsi coinvolti nella fibrosi epatica

Patogenesi della fibrosi epatica

La fibrosi epatica è una risposta di guarigione di danno epatico cronico coinvolge infiammazione accumulato, che porta ad una maggiore deposizione di ECM e tessuto cicatriziale . Progredisce a ritmi diversi nei pazienti con vari tipi di danno epatico cronico.

Cellule che producono collagene principali nel fegato fibrotico includere CSE attivate, fibroblasti portale e miofibroblasti di origine midollare.

Tra questi, miofibroblasti attivati sono più responsabili per la formazione di tessuto fibrotico associati con la maggior parte delle malattie croniche del fegato. L'origine precisa dei miofibroblasti attivati è sconosciuta, ma molti tipi di cellule possono essere implicato.

Fibrociti derivate dal midollo osseo, o cellule circolanti mesenchima, migrano attraverso il fegato feriti e differenziarsi in miofibroblasti durante fibrogenesi. Inoltre, gli epatociti, le cellule endoteliali sinusoidali, cellule di Kupffer, e linfociti possono contribuire alla fibrosi epatica.

In condizioni normali, CSE negozia con i retinoidi e rimane in uno stato di quiescenza, con l'espressione di marcatori di adipociti, tra cui proliferazione dei perossisomi-recettore attivato- (PPAR), steroli elemento normativo legame proteina-1c, e leptina .

CSE sono attivati per produrre diversi tipi di proteine ECM in condizioni di infiammazione cronica. CSE attivate sono caratterizzati da marcatori miogenici come a-actina del muscolo liscio (a-SMA), c-Myb e miociti enhancer factor-2.

TGF-ß1 governa fibrosi epatica

TGF-ß1 è un membro della superfamiglia TGF ß [ 11 ] e si occupa di fibrosi epatica (Figura 1 A).

In condizioni normali, TGF-ß1 lega al peptide di latenza associata e rimane inattivato. Dopo l'attivazione, TGF-ß1 si lega ai suoi recettori e fosforila il segnale a valle SMAD2 / 3. Phosphorylated SMAD2 / 3 recluta il mediatore comune SMAD4 per formare un complesso etero-oligomeri. Il complesso SMAD trasloca poi nel nucleo e attiva la trascrizione di collagene. Espressione del collagene elevato induce trans-differenziazione dei miofibroblasti, che secernono ECMS che può sopraffare la capacità cellulare per la degradazione ECM e portare a fibrosi.

Sostenuta la segnalazione dalla cascata TGF-ß1 prolifera CSE, che producono anche ECM, con conseguente cicatrici fibrose . TGF-ß1 stimola la differenziazione miofibroblasti attraverso la fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) -Akt percorso. Al momento danni al fegato, TGF-ß1 attiva Akt via p38 MAP-chinasi e chinasi di adesione focale (FAK). Attivazione prolungata delle vie di segnalazione cellulare di cui sopra alla fine porta a patologie infiammatorie nel fegato, causando fibrosi epatica

TLR4 promuove la fibrosi epatica attraverso la trascrizione di citochine infiammatorie

Quasi tutte le cellule epatiche con livelli elevati di TLR4 sono legati alla progressione fibrotica (Figura 1 B), e promuovere la fibrosi epatica. TLR4 induce la trascrizione di geni legati alla fibrogenesi attraverso la MyD88 / NF?B cascata. Dopo il danno, lipopolisaccaride (LPS) interagisce con circolanti LPS-binding proteine e si lega al TLR4 attraverso la co-recettori cluster di differenziazione 14 (CD14) e l'antigene dei linfociti 96. L'LPS / TLR4 complesso quindi attiva vie a valle tramite la proteina Adattatore bridging TIR-dominio contenente (TRIAP) dipende dal MyD88 o adattatore indurre l'interferone-ß-TIR-dominio contenente (TRIF).

In maniera MyD88-dipendente, MyD88 recluta IRAK4 (IL-1 del recettore associato-chinasi-4) attraverso una interazione tra loro domini morte. Una volta attivato, IRAK4 innesca un'ulteriore attivazione di IRAK1 e IRAK2. I IRAKs attivate poi si dissociano dal complesso MyD88 e interagiscono con il fattore di necrosi tumorale recettore associata fattore-6 (TRAF6). Il complesso IRAKs / TRAF6 lega a TAK1 (TGF-ß chinasi attivata 1), che porta in seguito alla fosforilazione e ubiquitinazione di subunità del complesso chinasi IB. Quindi NF-kB sarà rilasciato dal complesso chinasi IB e traslocare nel nucleo dopo IBa fosforilata e ubiquitinated, inducendo la trascrizione di citochine infiammatorie sono collegati fibrogenesi epatico, comprendenti interleuchina 6 (IL-6), IL-12, e a fattore di necrosi tumorale (TNFa)

Nel percorso di segnalazione TRIF-dipendente, LPS attiva i recettori e recluta il TRIF adattatore. Successivamente, TRIF attiva-TANK vincolante chinasi 1 (TBK1) e recettore interagenti proteina 1 (RIP1). Il complesso TRIF / TBK1 segnalazione poi fosforila interferone (IFN) fattore di regolazione 3 (IRF3). Il IRF3 fosforilata trasloca nel nucleo e attiva la trascrizione di tipo I IFN. Il RIP1 attivato innesca anche polyubiquitination e l'attivazione di TAK1 e NF-kB.

Omeostasi acidi biliari e recettori disintossicazione xenobiotici

Recettori nucleari e recettori di superficie delle cellule regolano l'avvio e il progresso della fibrosi epatica.

Acido biliare regola il metabolismo lipidico epatico attraverso il legame con il suo recettore nucleare farnesoid X recettore (FXR)[ 21 ]. Acid-attivato Bile FXR induce la trascrizione di repressore piccolo socio heterodimer mRNA (SHP). SHP si lega al recettore fegato omologo-1 e inibisce l'espressione di colesterolo 7a-idrossilasi (CYP 7 A 1 , o citocromo P4507A1). Diminuzione CYP 7 A 1 espressione sopprime la conversione scalare di colesterolo di acidi biliari primari (o acido colico) e attenua quindi la progressione della fibrogenesi epatica.

SHP si lega anche ai retinoidi a del recettore X (RXRa) e del recettore dell'acido retinoico (RAR), che reprime la sintesi del sale biliare epatica e riduce quindi uno dei fattori che contribuiscono di fibrosi epatica

Il FXR attivato legato a SHP promuove anche quiescenza e l'apoptosi delle cellule staminali emopoietiche attivati nel fegato fibrotico Acidi biliari attiva anche recettore della vitamina D (VDR), un membro della superfamiglia dei recettori dell'ormone nucleare [ 25 ]. Insieme a FXR, VDR regola omeostasi degli acidi biliari e la disintossicazione xenobiotici nel fegato. Ligandi VDR prevenire la fibrosi epatica per la disattivazione delle cellule staminali emopoietiche attraverso downregulation del TGF-ß1 / SMAD percorso[ 25 ].

Fonte: http://www.cmjournal.org/

 

 

 

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